Kannabisz a rák ellen? Feltételezett előnyök, objektív hatások és mellékhatások

Sokan úgy vélik, hogy a "természetes" címkével ellátott termékek mindig biztonságosak és csakis jót tehetnek velünk. Ez nem feltétlenül igaz. Lássuk, mi a helyzet az cannabissal?

Mi a kannabisz?

A kannabiszt, más néven marihuánát a rák egyes tüneteinek kezelésére használják. A Cannabis sativa növény virágaiból, leveleiből és gyantájából (ragadós vegyszer) készül.

A kannabisz számos formában létezik, többek között tabletták, olajok, teák és porok formájában. Nem vényköteles gyógyszer.

A kannabiszt a következőkre használják

• A fájdalom csökkentése
• Glaukóma (látásvesztést és vakságot okozó szembetegség) kezelésére.
• A rákellenes kezelések miatti hányinger és hányás kezelésére.
• Alvászavarok kezelésére
• Epilepszia (agyi rendellenesség, amely rohamokat okoz) kezelésére.
• Sclerosis multiplex kezelése (betegség, amely látás-, egyensúly- és izomkontrollproblémákat okozhat).
• Hangulatzavarok, például depresszió, bipoláris zavar és szezonális affektív zavar kezelése.
• Az étvágy növelése

A kannabisznak más felhasználási módjai is vannak, amelyeket az orvosok még nem vizsgáltak, hogy kiderüljön, működnek-e.

Beszéljen orvosával, mielőtt kannabiszt szedne. Kölcsönhatásba léphet egyes gyógyszerekkel, és befolyásolhatja azok hatását. További információért olvassa el az alábbi "Fontos tudnivalók" részt.

A kannabisztermékek szedésének mellékhatásai

• Álmosság
• Nyugtalanság
• Szorongás
• Paranoia
• Hallucinációk
• Éhségérzet
• Rövid távú memóriavesztés
• Eufória
• Fókuszálási nehézségek
• Vérnyomás változás
• Gyorsabb szívverés
• Zavarodottság
• Hányinger
• Hányás
• Elpirulás
• Depresszió
• Álmatlanság

Fontos tudnivaló

Ne szedjen kannabisztermékeket, ha:

• Vese-, szív- vagy májbetegségben szenved. A kannabisz ezeket súlyosbíthatja.
• Pszichiátriai betegségei vannak, amelyek befolyásolják a hangulatot, a gondolkodást és a viselkedést. A kannabisz ronthatja ezeket az állapotokat.
• Nivolumabot szed. A kannabisz csökkentheti a gyógyszerre adott választ előrehaladott melanomában, nem kissejtes tüdőrákban és vesetiszta sejtes karcinómában szenvedő betegeknél.
• Warfarint vagy más vérhígítót szed. A kannabisz növelheti a vérzés kockázatát.
• Fluoxetint vagy diszulfirámot szed. A kannabisz szedése ezekkel a gyógyszerekkel együtt zavartságot, emelkedett hangulatot, felfokozott önértékelést, csökkent alvásigényt, száguldó gondolatokat és koncentrációs nehézségeket okozhat.
• Amfetaminokat szed. Szívkárosodás léphet fel a kannabisz hatására
• Atropint szed. Ennek a gyógyszernek és a kannabisznak a szedése szívkárosodást okozhat.
• Pszeudoefedrint, adrenalint vagy a vényköteles dobutamin gyógyszert szed. Ezen gyógyszerek és a kannabisz szedése szívkárosodást okozhat.
• Olyan gyógyszert szed, amely segít az elalvásban, mint a lorazepám, diazepám vagy zolpidem. Ezen gyógyszerek és a kannabisz szedése fokozhatja az álmosságot.
• Ne adjon kannabiszterméket olyan epilepsziás gyermekeknek, akik klobazámot szednek. A kannabisz fokozhatja a mellékhatásait
• Ne használjon orvosi marihuánát másra, mint a rákbetegséggel kapcsolatos tüneteinek kezelésére. A kannabisz nem orvosi célú használata illegális.

Nagyon fontos! Mindig tájékoztassa a kezelő orvosait az Ön által szedett, vagy használni kívánt étrend-kiegészítőkről, gyógynövényekről, vitaminokról, ásványi anyagokról és természetes vagy otthoni gyógymódokról a saját biztonsága, és a kezelése hatékonysága érdekében!

Klinikai összefoglaló

A Cannabis sativa egynyári virágzó gyógynövény, amely Kelet-Ázsiában őshonos, de ma már világszerte termesztik. Ipari rostforrásként, magolajként és rekreációs szerként való felhasználása több ezer évre nyúlik vissza a kultúrákban. A hagyományos gyógyászatban fájdalomcsillapítóként, hipnotikus és hallucinogén szerként, nyugtatóként és gyulladáscsökkentőként is alkalmazzák. A virágokat (marihuána) és leveleket tartalmazó készítményeket; a növény gyantás kivonatából nyert hasist szájon át, cigarettában, szivarban, pipában, vízipipában vagy "blunts"-ban (a szivar dohánylevélbe tekert kannabisz) történő dohányzással vagy párologtatással fogyasztják. Népszerűek a kannabisztinktúrák, teák, kenőcsök és az élelmiszerekbe keverhető olajalapú kivonatok is. Jelenleg ez a világszerte több mint 147 millió ember által leggyakrabban használt illegális szer (1), és a fogyasztás leggyakoribb módja a belégzés. A nagyfokú visszaélési és függőségi potenciál, valamint a kannabisznak az 1970-es Controlled Substances Act által az I. jegyzékbe való besorolása miatt a kannabisz használata ellentmondásos téma az Egyesült Államokban.

Az elmúlt évtizedek farmakológiai vizsgálatai kimutatták, hogy a kannabinoidok (terpenoidok) a kannabisz aktív összetevői. A delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) a fő pszichoaktív komponens, míg a kannabidiol (CBD) egy fontos másodlagos, nem pszichoaktív kannabinoid, amely modulálhatja a THC hatását. Antipszichotikus, görcsoldó és szorongásoldó hatású. A jelentések szerint a CBD együttes alkalmazása esetén enyhíti a THC-vel kapcsolatos káros pszichotróp és kardiovaszkuláris hatásokat (2).

A kannabiszt a fájdalom, a neurológiai rendellenességek, az AIDS és a rák tüneteinek kezelésében való hasznosságát vizsgálták.

Egy szisztematikus áttekintés a neuropátia, a fibromyalgia, a reumatoid artritisz és a vegyes krónikus fájdalom jelentős enyhüléséről számolt be a kannabinoidok alkalmazását követően a placebóhoz képest (3), de egy másik áttekintés a placebót a fájdalomcsökkenéshez hozzájáruló tényezőként határozta meg (73). Ezenkívül egy négyéves prospektív vizsgálat, amely 1514 krónikus, nem rákos fájdalomban szenvedő beteg bevonásával készült, nem talált bizonyítékot arra, hogy a kannabisz használata csökkentette volna a fájdalom súlyosságát vagy interferenciáját, vagy opioidkímélő hatást fejtett volna ki (4).

Egy 48 epilepsziás beteg bevonásával végzett négy vizsgálat Cochrane-áttekintésében a rövid távú CBD-használatról azt jelentették, hogy jól tolerálható, nem voltak mellékhatásai, de a korlátozott bizonyítékok kizárják a hatékonyságra vonatkozó végleges következtetések levonását (5). Az újabb, Lennox-Gastaut-szindrómában vagy Dravet-szindrómában - az epilepszia mindkét ritka formája - szenvedő betegek körében végzett randomizált vizsgálatok az Epidiolex, egy szájon át szedhető CBD-oldat hatékonyságáról számoltak be a rohamok gyakoriságának csökkentésében (6). Ez ma már az FDA által jóváhagyott gyógyszer (7). Emellett az adatok a kannabinoidok előnyeit jelzik a szklerózis multiplexben (MS) szenvedő betegek spaszticitásának és neuropátiás fájdalmának kezelésében (8). Az Amerikai Neurológiai Akadémia kiadott egy összefoglalót a klinikusok számára készült szisztematikus áttekintésekről, amely szerint a szájon át szedhető kannabiszkivonat hatékonyan csökkenti a betegek által bejelentett spaszticitási pontszámokat és a központi fájdalmat vagy az MS-hez kapcsolódó fájdalmas görcsöket (9).

Egy 79 vizsgálatot (6462 alany) tartalmazó nagy, átfogó felülvizsgálat következtetései szerint a HIV-fertőzésből eredő súlygyarapodás, az alvászavarok, az étvágynövekedés és a Tourette-szindróma kezelésére alacsony minőségű bizonyítékok állnak rendelkezésre, a rövid távú mellékhatások megnövekedett kockázatával együtt (10). A kannabinoidok dyskinesia, Parkinson- és Huntington-kór, irritábilis bél szindróma és függőség tüneteinek kezelésére történő ajánlására vonatkozó bizonyítékokat nem találták rendelkezésre állónak vagy elégtelennek (11).

Az onkológiában 34 vizsgálatból származó preklinikai eredmények a kannabinoidok szelektív citotoxikus hatására utalnak a glióma sejtekkel szemben (a normál agysejteket kímélve) apoptózis, toxicitás, autofágia és nekrózis révén (12). Egy 9, kemoterápiában részesülő, kiújult glioblastoma multiforme-ban szenvedő beteggel végzett klinikai vizsgálat nem talált előnyös hatást az intratumorális THC-re, de az jól tolerálható volt (13). Egy másik, 21 glioblasztómás beteg bevonásával végzett vizsgálat adatai, amelyben oromucosalis teljes növényi kivonatot, nabiximolt (THC +CBD-t tartalmaz) alkalmaztak, még nem kerültek publikálásra (14). Ezenkívül egy kannabinoid gyantakivonatról beszámoltak, amely egy akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegnél dózisfüggő betegségkontrollt befolyásolt (20). Egy retrospektív megfigyeléses vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a nivolumabbal végzett immunterápia során a kannabisz egyidejű használata előrehaladott melanomában, nem kissejtes tüdőrákban és vesetiszta sejtes karcinómában szenvedő betegeknél a tumorválasz arányának csökkenésével járt együtt. A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés nem változott (21).

A tünetek kezelésére vonatkozóan a szisztematikus áttekintések (10) (15) azt mutatják, hogy a kannabiszalapú termékeket használó betegeknél kevesebb kemoterápiás hányingert és hányást tapasztaltak, mint a placebocsoportban vagy antiemetikumokat szedő betegeknél. A különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak, és olyan mellékhatásokról számoltak be, mint a "betépett érzés", szédülés, szedáció és diszfória, ami magas lemorzsolódási arányt eredményezett. Figyelemre méltó az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2017-es antiemetikumokra vonatkozó iránymutatása, amely a dronabinolt és a nabilont ajánlja a standard terápiának ellenálló hányinger és hányás esetén (16).

A kannabisz rákfájdalom elleni hatékonyságára vonatkozó eredmények biztatóak. Négy vizsgálat adatai azt mutatják, hogy előrehaladott stádiumban lévő rákos betegeknél a fájdalom csökkenését eredményezte a szájon át beadott THC és a nabiximols spray (17). Ezen túlmenően az orvosi kannabisznak a kezelés korai szakaszába történő beillesztése a késleltetett kezdéssel szemben csökkent opioidhasználatot eredményezett a fájdalomcsillapítás javulásával együtt ebben a populációban (71). A kannabiszt a rákbetegséggel összefüggő anorexia-kachexia szindróma (CACS) javításában betöltött szerepét is vizsgálták, de sem a kannabiszkivonat, sem a THC nem bizonyult hasznosnak egy előrehaladott rákos betegek körében végzett randomizált vizsgálatban (18). További esetjelentések szerint a dronabinol hasznos lehet a rákos betegek tartósan fennálló, tüneteket okozó paraneoplasztikus éjszakai izzadásának kezelésében (19). Egy randomizált, nem kontrollált vizsgálatban a THC-tartalmú gyógyászati kannabisz javította az alvást, a funkcionális jólétet és az életminőséget magas fokú gliómában szenvedő betegeknél (67).

Bár egyes adatok potenciális előnyökre utalnak, a kannabisz továbbra is vitatott kérdés marad, mivel a nem orvosi célú használat magas függőségi kockázattal jár, különösen, ha már fiatal korban használják (22) (23); függőséggel (24); káros hatásokkal (25); és elvonási szindrómával (ingerlékenység, alvászavarok, diszfória, sóvárgás és szorongás) (26), ami megnehezíti a leszokást, és végül visszaeséshez vezet. A kannabiszhasználat a jelentések szerint a hamis emlékek kialakulásának kockázatát is növeli (62).

Azt is fontos megjegyezni, hogy a szintetikus kannabinoidok a természetes kannabiszhoz képest súlyosabb mellékhatásokat okoznak, és ezek közé tartoznak a légzési nehézségek, a magas vérnyomás, a tachycardia, a mellkasi fájdalom, az izomrángások, az akut veseelégtelenség, a szorongás, az izgatottság, a pszichózis, az öngyilkossági gondolatok és a kognitív zavarok (27).

Egyes tanulmányok szerint a nikotintapasz hasznosan csökkenti a kannabiszhasználati zavarban szenvedő egyéneknél a negatív affektusokkal kapcsolatos elvonási tüneteket (63); kannabiszfüggőségben szenvedő betegeknél pedig a nabiximol pszichoszociális beavatkozásokkal kombinálva csökkentette a kannabiszhasználatot (58). Egy ösztönző alapú beavatkozás azonban hatástalan volt a korai pszichózisban szenvedő és problémás kannabiszhasználattal küzdő egyéneknél (59).

A kannabiszhasználatot övező viták ellenére Kalifornia lett az első állam, amely 1996-ban legalizálta a kannabisz "orvosi célú" használatát. 2021 májusától további 35 államban és a Columbia körzetben (DC) gyógyászati céllal használható, 16 államban és DC-ben pedig a rekreációs célú felhasználás is engedélyezett. A kannabisz orvosi célú felhasználására jelenleg a következő javallatok alkalmasak: rákos tünetek, nem rákos fájdalom, glaukóma, AIDS, epilepszia és szklerózis multiplex. A kannabisz használata azonban a szövetségi törvények értelmében továbbra is illegális. A rendelkezésre álló tudományos bizonyítékok áttekintését követően az Institute of Medicine (28), valamint a National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine további kutatásokat javasol a kannabisz egészségügyi hatásainak átfogó megértése érdekében (11), amelyekből az orvosi kannabiszra vonatkozó szakpolitikát lehet megalapozni. A kutatás akadályai közé tartoznak az FDA, a Drug Enforcement Administration, a National Institute on Drug Abuse és az intézményi felülvizsgálati bizottságok szabályozási kérdései; a kannabisz beszerzése a vizsgálatokhoz; valamint az elfogadható beadási mód és a standardizált dózisok megállapításának módszertani kihívásai (29).

Mivel a kannabisz egyre népszerűbb a rákbetegek körében, fontos, hogy az onkológiai szolgáltatók tisztában legyenek a felmerülő adatokkal, hogy tanácsot adhassanak a betegeknek a kannabisz használatával kapcsolatban (72). A szupportív rákgyógyítással foglalkozó szakértői testület konszenzusa szerint a kannabinoidok kemoterápia okozta hányinger és hányás, az előrehaladott rákbetegségből eredő hányinger, a rákhoz kapcsolódó anorexia-kachexia és az ízlelési zavarok kezelésére való ajánlására nincs elegendő bizonyíték (74). A testület a kannabinoidoknak a rákos fájdalom adjuváns fájdalomcsillapítóként való alkalmazását is ellenzi (75). Emellett egy szisztematikus felülvizsgálat megállapította, hogy a kannabinoidok adagolásával, biztonságosságával és hatékonyságával kapcsolatban a rákos gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre szigorú bizonyítékok (76).

Napjainkban a CBD (cannabidiol) tartalmú étrend-kiegészítők világszerte növekvő népszerűségre tesznek szert, egyre több CBD-tartalmú készítmény érhető el különféle e­gészségügyi problémára. Az étrend-kiegészítőkben kizárólag a kendermag és annak feldolgozásával nyert termékek (pl. kendermagolaj) használhatók fel, amennyiben a CBD-tartalom nem haladja meg a természetesnek tekinthető 25 mg/kg határértéket. Forrás: shuttertock.com

A cannabis hatásmechanizmusa

A kannabinoidok az endogén kannabinoidokat utánzó aktív összetevők, és hatásuk receptor-közvetített mechanizmuson alapul. A THC pszichoaktív és fájdalomcsillapító hatását a CB1 (elsősorban a központi idegrendszerben kifejeződő) és a CB2 (az immunrendszerhez kapcsolódó) kannabinoid receptorok részleges agonistájaként fejti ki. A CB1 és a CB2 a G-proteinhez kapcsolt receptorok (30) tagjai, és az adenilát-cikláz gátlásán keresztül aktiválódnak. Az aktiváció viszont gátolja az acetilkolin és a glutamát neurotranszmitterek felszabadulását, miközben közvetve hat az opioid- és szerotoninreceptorokra, a gamma-aminovajsavra és az N-metil-D-aszparátra (31). A nabilon hányáscsillapító hatása annak köszönhető, hogy képes aktiválni a CB-receptorokat az agyban, amelyek a hányingert és a hányást közvetítik (32).

A CBD hatásmechanizmusai közé tartozik a szerotoninreceptor 5-HT1A aktiválása (33); az anandamid, egy endokannabinoid újrafelvételének és/vagy metabolizmusának gátlása; a tranziens receptor potenciális vanilloid (TRPV1) csatornák aktiválása; az adenozin újrafelvételének gátlása; a PPAR-gamma receptorok agonizmusa; a kalciumionok intracelluláris növekedése révén; valamint antioxidatív aktivitás révén (34).

A kannabisz belégzését követően a THC másodperceken belül kimutatható a plazmában, a plazma csúcskoncentrációja pedig 3-10 percen belül alakul ki. A THC biológiai hozzáférhetősége változó, és függ a belégzés mélységétől, a belégzés időtartamától és a belégzés időtartamától. A szisztémás biológiai hozzáférhetőség becslések szerint ∼23-27% a nagymértékű fogyasztók esetében; és 10-14% az alkalmi fogyasztók esetében.

A dohányzás megkezdését követően (15,8 vagy 33,8 mg THC-t tartalmazó cigaretta) a maximális THC plazmakoncentráció (84,3 és 162,2 ng/ml) körülbelül 8 perc alatt érhető el, és 3-4 órán belül gyorsan 1-4 ng/ml-re csökken (35).

A dohányzáshoz és az inhaláláshoz képest a szájon át történő lenyelést követő szisztémás felszívódás lassabb volt, a THC maximális plazmakoncentrációja (4,4-11 ng/ml 20 mg esetén; és 2,7-6,3 ng/ml 15 mg esetén) 1-2 óra alatt érhető el. A májban a citokróm P450 komplex enzimei által katalizált mikroszomális hidroxiláció és oxidáció útján történő jelentős metabolizmus valószínűleg 4-12%-kal csökkenti a THC orális biológiai hozzáférhetőségét.

A kannabisz nagy része (80-90%) 5 napon belül kiválasztódik hidroxilált és karboxilált metabolitok formájában (a kannabisz több mint 65%-a a széklettel, mintegy 20%-a pedig a vizelettel ürül). Azt is fontos megjegyezni, hogy a maradék THC szintjének felezési ideje 1,3 nap a ritkán használóknál, míg a gyakori használóknál 5-13 nap (36).

A kannabidiolra vonatkozó adatok szerint a felezési idő 1,4 és 10,9 óra között van oromucosalis permetezést követően; 2-5 nap krónikus orális beadást követően; 24 óra intravénás beadást követően; és 31 óra dohányzást követően. A dohányzás utáni biológiai hasznosulás 31%-os volt, de ezt még nem határozták meg más útvonalakon. A maximális koncentráció a dohányzás és az inhalálás után sokkal gyorsabban érhető el, mint az orális és oromucosalis úton történő beadás után. A Tmax értéket a jelentések szerint 0 és 4 óra között érik el (37).

Figyelmeztetés!

Pszichiátriai, szív- és érrendszeri, vese- vagy májbetegségben szenvedő betegek nem használhatják a kannabisztermékeket (38).

Gyógynövény-gyógyszer kölcsönhatások

Citokróm P450 szubsztrátok: A kannabisz dohányzása indukálja a CYP1A2-t, additív hatással, ha dohánnyal együtt szívják, és befolyásolhatja az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek intracelluláris koncentrációját (43).

Citokróm P450 szubsztrátok: In vitro a CBD erősen gátolja a CYP2C19 (44) és a CYP2C9 (45). Klinikai jelentősége nem ismert.

Immunterápia (nivolumab): Előrehaladott melanomában, nem kissejtes tüdőrákban és tiszta sejtes vesekarcinómában szenvedő betegeknél a kannabisz együttes használata a kezelési válasz arányának csökkenésével járt együtt (megfigyeléses vizsgálat) (21) (46)

Warfarin: A THC és a CBD egyaránt emeli a nemzetközi normalizált arány (INR) szintjét (45) (47) (61) (47) (61)

Fluoxetin: Eseti beszámolók kannabisz együttes alkalmazása következtében kialakult mániáról (48)

Disulfiram: Cannabisszal való együttes alkalmazásból eredő delírium és hipománia (49)(50)

Amfetaminok, kokain, atropin és szimpatomimetikus szerek: Kardiotoxicitás jelentkezhet kannabisz mellett additív hipertónia és tachycardia révén (51) (52)

Nyugtatók vagy hipnotikumok: Szedáció és jelentős farmakodinamikai kölcsönhatások, ha kannabisz mellett szedik a centrális hatások erősítésén keresztül (53).

P-glikoprotein szubsztrátok: A CBD gátolja a P-glikoproteint és befolyásolhatja bizonyos gyógyszerek metabolizmusát (54). Klinikai relevancia nem ismert.

Klobazám: A CBD növelte a klobazám szintjét epilepsziás gyermekeknél (55).

Buprenorfin: Egy retrospektív vizsgálat megállapította, hogy a kannabiszhasználat csökkentette a norbuprenorfin képződését, és megemelte a buprenorfin- és norbuprenorfinszinteket a buprenorfinnal helyettesített opioid-fenntartó terápiában részesülő májbetegeknél. Ez a kölcsönhatás fokozott vagy megváltozott opioidaktivitáshoz és a mérgezés kockázatához vezethet (66).

Citalopram/Escitalopram: A CBD jelentősen megemelte a citalopram plazmakoncentrációját citalopramot vagy eszcitalopramot szedő betegeknél. Nem világos azonban, hogy ez az SSRI által közvetített káros hatásokat is növelte-e (70).

Mi a Tünetkereső? Ingyenes tünetellenőrző, ami percek alatt segíthet beazonosítani a problémáját!

Tünetkereső, tünetellenőrző alkalmazás Forrás: EgészségKalauz

Hivatkozások

1. WHO. Cannabis. https://www.who.int/substance_abuse/facts/cannabis/en/ Accessed August 30, 2022.
2. Russo E, Guy GW. A tale of two cannabinoids: the therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol. Med Hypotheses. 2006;66(2):234-246.
3. Lynch ME, Campbell F. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. Br J Clin Pharmacol. Nov 2011;72(5):735-744.
4. Campbell G, Hall WD, Peacock A, et al. Effect of cannabis use in people with chronic non-cancer pain prescribed opioids: findings from a 4-year prospective cohort study. Lancet Public Health. Jul 2018;3(7):e341-e350.
5. Gloss D, Vickrey B. Cannabinoids for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. Mar 5 2014(3):CD009270.
6. O’Connell BK, Gloss D, Devinsky O. Cannabinoids in treatment-resistant epilepsy: A review. Epilepsy Behav. May 2017;70(Pt B):341-348.
7. FDA US. FDA approves first drug comprised of an active ingredient derived from marijuana to treat rare, severe forms of epilepsy. 2018; https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm611046.htm Accessed August 30, 2022.
8. Rice J, Cameron M. Cannabinoids for Treatment of MS Symptoms: State of the Evidence. Curr Neurol Neurosci Rep. Jun 19 2018;18(8):50.
9. Neurology AAO. Efficacy and safety of the therapeutic use of medical marijuana (cannabis) in selected neurologic disorders. 2014; October 9, 2019.
10. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. Jun 23-30 2015;313(24):2456-2473.
11. Abrams DI. The therapeutic effects of Cannabis and cannabinoids: An update from the National Academies of Sciences, Engineering and Medicine report. Eur J Intern Med. Mar 2018;49:7-11.
12. Rocha FC, Dos Santos Junior JG, Stefano SC, da Silveira DX. Systematic review of the literature on clinical and experimental trials on the antitumor effects of cannabinoids in gliomas. J Neurooncol. Jan 2014;116(1):11-24.
13. Guzman M, Duarte MJ, Blazquez C, et al. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br J Cancer. Jul 17 2006;95(2):197-203.
14. Pharmaceuticals G. GW Pharmaceuticals Achieves Positive Results in Phase 2 Proof of Concept Study in Glioma. February 7, 2017; https://www.globenewswire.com/news-release/2017/02/07/914583/0/en/GW-Ph…. Accessed August 30, 2022.
15. Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. Nov 12 2015(11):CD009464.
16. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. Oct 1 2017;35(28):3240-3261.
17. Blake A, Wan BA, Malek L, et al. A selective review of medical cannabis in cancer pain management. Ann Palliat Med. Dec 2017;6(Suppl 2):S215-S222.
18. Strasser F, Luftner D, Possinger K, et al. Comparison of orally administered cannabis extract and delta-9-tetrahydrocannabinol in treating patients with cancer-related anorexia-cachexia syndrome: a multicenter, phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial from the Cannabis-In-Cachexia-Study-Group. J Clin Oncol. Jul 20 2006;24(21):3394-3400.
19. Carr C, Vertelney H, Fronk J, Trieu S. Dronabinol for the Treatment of Paraneoplastic Night Sweats in Cancer Patients: A Report of Five Cases. J Palliat Med. Feb 13 2019.
20. Singh Y, Bali C. Cannabis extract treatment for terminal acute lymphoblastic leukemia with a Philadelphia chromosome mutation. Case Rep Oncol. Sep 2013;6(3):585-592.
21. Taha T, Meiri D, Talhamy S, Wollner M, Peer A, Bar-Sela G. Cannabis Impacts Tumor Response Rate to Nivolumab in Patients with Advanced Malignancies. Oncologist. Jan 22 2019.
22. Hall W, Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet. Oct 17 2009;374(9698):1383-1391.
23. Lopez-Quintero C, Perez de los Cobos J, Hasin DS, et al. Probability and predictors of transition from first use to dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Drug Alcohol Depend. May 1 2011;115(1-2):120-130.
24. Quality CFBHSA. Marijuana. https://www.samhsa.gov/data/taxonomy/term/435. Accessed August 30, 2022.
25. Volkow ND, Baler RD, Compton WM, Weiss SR. Adverse health effects of marijuana use. N Engl J Med. Jun 5 2014;370(23):2219-2227.
26. Gorelick DA, Levin KH, Copersino ML, et al. Diagnostic criteria for cannabis withdrawal syndrome. Drug Alcohol Depend. Jun 1 2012;123(1-3):141-147.
27. Cohen K, Weinstein AM. Synthetic and Non-synthetic Cannabinoid Drugs and Their Adverse Effects-A Review From Public Health Prospective. Front Public Health. 2018;6:162.
28. Joy J, Watson SJJ, Benson JJ, eds. Marijuana and medicine: assessing the science base. Washington, DC: National Academy Press; 1999.
29. National Academies of Sciences E, and Medicine, Health and Medicine Division BoPHaPHP, Marijuana CotHEo. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. Washington (DC): National Academies Press (US); 2017.
30. Pertwee RG. The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview. Int J Obes (Lond). Apr 2006;30 Suppl 1:S13-18.
31. Iversen L. Cannabis and the brain. Brain. Jun 2003;126(Pt 6):1252-1270.
32. Davis MP. Oral nabilone capsules in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting and pain. Expert Opin Investig Drugs. Jan 2008;17(1):85-95.
33. Lee JLC, Bertoglio LJ, Guimaraes FS, Stevenson CW. Cannabidiol regulation of emotion and emotional memory processing: relevance for treating anxiety-related and substance abuse disorders. Br J Pharmacol. Oct 2017;174(19):3242-3256.
34. McPartland JM, Duncan M, Di Marzo V, Pertwee RG. Are cannabidiol and Delta(9) -tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review. Br J Pharmacol. Feb 2015;172(3):737-753.
35. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuana. J Anal Toxicol. Sep-Oct 1992;16(5):276-282.
36. Sharma P, Murthy P, Bharath MM. Chemistry, metabolism, and toxicology of cannabis: clinical implications. Iran J Psychiatry. Fall 2012;7(4):149-156.
37. Millar SA, Stone NL, Yates AS, O’Sullivan SE. A Systematic Review on the Pharmacokinetics of Cannabidiol in Humans. Front Pharmacol. 2018;9:1365.
38. Administration TG. Australian Public Assessment Report for Nabiximols. . 2013;  https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-nabiximols-130927.pdf Accessed August 30, 2022.
39. Tashkin DP. Effects of marijuana smoking on the lung. Ann Am Thorac Soc. Jun 2013;10(3):239-247.
40. Thomas BF. Interactions of Cannabinoids With Biochemical Substrates. Subst Abuse. 2017;11:1178221817711418.
41. Zalesky A, Solowij N, Yucel M, et al. Effect of long-term cannabis use on axonal fibre connectivity. Brain. Jul 2012;135(Pt 7):2245-2255.
42. Nourbakhsh M, Miller A, Gofton J, Jones G, Adeagbo B. Cannabinoid Hyperemesis Syndrome: Reports of Fatal Cases. J Forensic Sci. Jan 2019;64(1):270-274.
43. Anderson GD, Chan LN. Pharmacokinetic Drug Interactions with Tobacco, Cannabinoids and Smoking Cessation Products. Clin Pharmacokinet. Nov 2016;55(11):1353-1368.
44. Jiang R, Yamaori S, Okamoto Y, Yamamoto I, Watanabe K. Cannabidiol is a potent inhibitor of the catalytic activity of cytochrome P450 2C19. Drug Metab Pharmacokinet. 2013;28(4):332-338.
45. Yamaori S, Koeda K, Kushihara M, Hada Y, Yamamoto I, Watanabe K. Comparison in the in vitro inhibitory effects of major phytocannabinoids and polycyclic aromatic hydrocarbons contained in marijuana smoke on cytochrome P450 2C9 activity. Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(3):294-300.
46. Taha T, Talhamy S, Wollner M, Peer A, Bar-Sela G. The effect of cannabis use on tumor response to nivolumab in patients with advanced malignancies.  Annals of Oncology. 1 September 2017;28(suppl_5).
47. Damkier P, Lassen D, Christensen MMH, Madsen KG, Hellfritzsch M, Pottegard A. Interaction between warfarin and cannabis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. Jan 2019;124(1):28-31.
48. Stoll AL, Cole JO, Lukas SE. A case of mania as a result of fluoxetine-marijuana interaction. J Clin Psychiatry. Jun 1991;52(6):280-281.
49. Mackie J, Clark D. Cannabis toxic psychosis while on disulfiram. Br J Psychiatry. Mar 1994;164(3):421.
50. Lacoursiere RB, Swatek R. Adverse interaction between disulfiram and marijuana: a case report. Am J Psychiatry. Feb 1983;140(2):243-244.
51. Foltin RW, Fischman MW, Pedroso JJ, Pearlson GD. Marijuana and cocaine interactions in humans: cardiovascular consequences. Pharmacol Biochem Behav. Dec 1987;28(4):459-464.
52. Benowitz NL, Jones RT. Prolonged delta-9-tetrahydrocannabinol ingestion. Effects of sympathomimetic amines and autonomic blockades. Clin Pharmacol Ther. Mar 1977;21(3):336-342.
53. Arellano AL, Papaseit E, Romaguera A, Torrens M, Farre M. Neuropsychiatric and General Interactions of Natural and Synthetic Cannabinoids with Drugs of Abuse and Medicines. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16(5):554-566.
54. Zhu HJ, Wang JS, Markowitz JS, et al. Characterization of P-glycoprotein inhibition by major cannabinoids from marijuana. J Pharmacol Exp Ther. May 2006;317(2):850-857.
55. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. Aug 2015;56(8):1246-1251.
56. Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain. May 2012;13(5):438-449.
57. Duran M, Perez E, Abanades S, et al. Preliminary efficacy and safety of an oromucosal standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Br J Clin Pharmacol. Nov 2010;70(5):656-663.
58. Lintzeris N, Bhardwaj A, Mills L, et al. Nabiximols for the Treatment of Cannabis Dependence: A Randomized Clinical Trial.JAMA Intern Med. 2019 Jul 15. [Epub ahead of print]
59. Johnson S, Rains LS, Marwaha S, et al. A contingency management intervention to reduce cannabis use and time to relapse in early psychosis: the CIRCLE RCT. Health Technol Assess. 2019 Aug;23(45):1-108.
60. Kheifets M, Karniel E, Landa D, Vons SA, Meridor K, Charach G. Resolution of Cannabinoid Hyperemesis Syndrome with Benzodiazepines: A Case Series.Isr Med Assoc J. 2019 Jun;21(6):404-407.
61. Hsu A, Painter NA. Probable Interaction Between Warfarin and Inhaled and Oral Administration of Cannabis. J Pharm Pract. 2019 Jul 18:897190019854958.
62. Kloft L, Otgaar H, Blokland A, Monds LA, Toennes SW, Loftus EF, Ramaekers JG. Cannabis increases susceptibility to false memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 3;117(9):4585-4589.
63. Gilbert DG, Rabinovich NE, McDaniel JT. Nicotine patch for cannabis withdrawal symptom relief: a randomized controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2020 May;237(5):1507-1519.
64. Richards JR, Blohm E, Toles KA, et al. The association of cannabis use and cardiac dysrhythmias: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2020 Apr 8:1-9.
65. Richards JR, Bing ML, Moulin AK, et al. Cannabis use and acute coronary syndrome. Clin Toxicol (Phila). 2019 Oct;57(10):831-841.
66. Vierke C, Marxen B, Boettcher M, Hiemke C, Havemann-Reinecke U. Buprenorphine-cannabis interaction in patients undergoing opioid maintenance therapy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020 Jan 6.
67. Schloss J, Lacey J, Sinclair J, et al. A Phase 2 Randomised Clinical Trial Assessing the Tolerability of Two Different Ratios of Medicinal Cannabis in Patients With High Grade Gliomas. Front Oncol. 2021 May 21;11:649555.
68. Singh BO, Panda PK, Walia R. Recreational cannabis use causing non-ischaemic cardiomyopathy and cardioembolism in a young adult. BMJ Case Rep. 2021 Jun 1;14(6):e243193.
69. Chiu RG, Patel S, Siddiqui N, Nunna RS, Mehta AI. Cannabis Abuse and Perioperative Complications Following Inpatient Spine Surgery in the United States. Spine (Phila Pa 1976). 2021 Jun 1;46(11):734-743.
70. Anderson LL, Doohan PT, Oldfield L, et al. Citalopram and Cannabidiol: In Vitro and In Vivo Evidence of Pharmacokinetic Interactions Relevant to the Treatment of Anxiety Disorders in Young People. J Clin Psychopharmacol. 2021 Jun 11.
71. Zylla DM, Eklund J, Gilmore G, et al. A randomized trial of medical cannabis in patients with stage IV cancers to assess feasibility, dose requirements, impact on pain and opioid use, safety, and overall patient satisfaction. Support Care Cancer. 2021 Dec;29(12):7471-7478.
72. Raghunathan NJ, Brens J, Vemuri S, Li QS, Mao JJ, Korenstein D. In the weeds: a retrospective study of patient interest in and experience with cannabis at a cancer center. Support Care Cancer. 2022 Sep;30(9):7491-7497.
73. Gedin F, Blomé S, Pontén M, et al. Placebo Response and Media Attention in Randomized Clinical Trials Assessing Cannabis-Based Therapies for Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2022 Nov 1;5(11):e2243848.
74. Alderman B, Hui D, Mukhopadhyay S, et al. Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) expert opinion/consensus guidance on the use of cannabinoids for gastrointestinal symptoms in patients with cancer.. Support Care Cancer. 2022 Dec 16;31(1):39.
75. To J, Davis M, Sbrana A, et al. MASCC guideline: cannabis for cancer-related pain and risk of harms and adverse events.  Support Care Cancer. 2023 Mar 6;31(4):202.
76. Chhabra M, Ben-Eltriki M, Paul A, et al. Cannabinoids for symptom management in children with cancer: A systematic review and meta-analysis.. Cancer. 2023 Aug 28. doi: 10.1002/cncr.34920.
77. Ramos B, Santos Martins AF, Lima Osório ES. Psychotic Cannabis Withdrawal: A Clinical Case.  Cureus. 2022 Nov 13;14(11):e31465. 
78. Sharma A, Sharma V. A Case of Cannabis-Induced Catatonia and Management With Electroconvulsive Therapy. Cureus. 2023 Aug 14;15(8):e43478.