Megvan az ellenszer? Egy elbutulás elleni gyógyszer saját maga ellen fordítja a koronavírust!

2022.10.02.

elbutulás koronavírus gyógyszer Covid-19 SARS-CoV-2 Scripps Research

koronavírus, gyógyszer, memantin, Covid-19, SARS-CoV-2, Scripps Research, ellenszer,

Az elbutulás elleni gyógyszer egyik változata hatásosnak bizonyult a SARS-CoV-2, illetve a covid közel tucat másik változata ellen is, beleértve az alfa-, béta-, gamma- és delta-törzseket.

A Scripps Research kutatócsoport kimutatta, hogy az FDA által már jóváhagyott, neurológiai betegségek kezelésére szolgáló terápia egy változata blokkolhatja a Covid-19 fertőzést állatokban.

A Nature Chemical Biology 2022. szeptember 29-i számában ismertetett NMT5 nevű gyógyszer olyan vegyi anyagokkal vonja be a SARS-CoV-2-t, amelyek átmenetileg képesek megváltoztatni az emberi ACE2-receptort – azt a molekulát, amelyre a vírus normális esetben rákapaszkodik, hogy megfertőzze a sejteket.

Amikor a vírus a közelben van, az ACE2-receptoron keresztül elzáródik az útja az emberi sejtekbe. A vírus hiányában azonban az ACE2 a szokásos módon működhet.

„Az a jó ebben a gyógyszerben, hogy valójában önmaga ellen fordítjuk a vírust” – mondta Stuart Lipton, MD, PhD , vezető szerző, a Step Family-vel felruházott szék és a Scripps Research professzora. – Kis molekuláris robbanófejekkel szereljük fel, amelyek végül megakadályozzák, hogy megfertőzze sejtjeinket; ez a mi bosszúnk a víruson.”

A Covid-19 világjárvány előtt Lipton és kollégái már régóta tanulmányozták a memantin gyógyszer variációit, amelyet Lipton az 1990-es években fejlesztett ki és szabadalmaztatott az olyan neurológiai betegségek kezelésére, mint az Alzheimer-kór. Míg a memantin az 1960-as években használt influenza elleni gyógyszerből származik, a klinikusok további betegségek után kezdtek vizsgálni, miután észrevették, hogy egy Parkinson-kóros nő állapota javult, amikor bevette a gyógyszert az influenza ellen.

Lipton és csapata a memantinhoz általános szerkezetében hasonló, de további farmakológiai robbanófejekkel ellátott vegyületek könyvtárát tesztelte.

Megállapították, hogy az NMT5-nek nevezett gyógyszerjelöltnek két kulcsfontosságú tulajdonsága van:

képes felismerni és hozzátapadni a SARS-CoV-2 felszínén lévő pórushoz, valamint kémiailag módosítani tudja az emberi ACE2-t, robbanófejként egy nitroglicerin-fragmenst használva. A csoport rájött, hogy ezzel a vírus saját pusztulásának hordozóeszközévé válhat.

Az új tanulmányban Lipton csoportja jellemezte és tesztelte az NMT5-öt izolált sejtekben és állatokban is. Kimutatták, hogy az NMT5 miként kötődik szorosan a SARS-CoV-2 vírusrészecskékhez, miközben a vírusok a szervezetben mozognak. Ezután feltárták annak részleteit, hogy a gyógyszer hogyan ad hozzá egy, a nitroglicerinhez hasonló vegyi anyagot bizonyos molekulákhoz, ha elég közel kerül hozzájuk.

Így működik a gyószer

Amikor a vírus az ACE2 közelébe kerül, hogy megfertőzzön egy sejtet, az azt jelenti, hogy az NMT5 egy „nitrocsoportot" ad hozzá a receptorhoz. Amikor az ACE2 így módosul, szerkezete átmenetileg – körülbelül 12 órán keresztül – módosul, "eltolódik", így a SARS-CoV-2 vírus már nem tud hozzá kötődni, hogy fertőzést okozzon.

Az az igazán szép, hogy ez csak akkor rontja le az ACE2 helyi elérhetőségét, amikor a vírus rátámad” – mondja Lipton. "Tehát nem rombolja le az ACE2 összes funkcióját a szervezetben máshol, s ez lehetővé teszi a fehérje normális működését."

Covid alfa-, béta-, gamma- és delta-törzseknél is működött

A sejtkultúrás kísérletekben, amelyekben azt vizsgálták, hogy a SARS-CoV-2 Omicron változata mennyire képes az emberi ACE2 receptorokhoz kapcsolódni, a gyógyszer 95%-ban megakadályozta a vírus kötődését. A Covid-19-ben szenvedő hörcsögökben az NMT5 százszorosára csökkentette a vírusszintet, megszüntette az állatok tüdejében a vérerek károsodását, és enyhítette a gyulladást. A gyógyszer hatásosnak bizonyult a Covid-19 közel tucat másik változata ellen is, beleértve az alfa-, béta-, gamma- és delta-törzseket.

A legtöbb vírusellenes gyógyszer úgy fejti ki hatását, hogy közvetlenül blokkolja a vírus egy részét – ami arra késztetheti a vírust, hogy rezisztenciát alakítson ki a gyógyszerrel szemben. Mivel az NMT5 csak hordozóként használja a vírust, a kutatók úgy vélik, hogy a gyógyszer valószínűleg hatásos a SARS-CoV-2 számos más változata ellen is.

„Arra számítunk, hogy ez a vegyület akkor is hatékony marad, ha új változatok jelennek meg, mivel nem a vírus támadó részein alapul, amelyek általában mutációt mutatnak” – mondja Csang-ki Oh, az új tanulmány első szerzője. .

Bár a vegyületet csak állatmodelleken tanulmányozták, a csapat most készíti el a gyógyszer egy változatát, hogy emberi felhasználásra alkalmas legyen, miközben további biztonsági és hatékonysági kísérleteket végez állatokon. Ezt a munkát a Scripps Center Grant for Antiviral Medicines & Pandemic Preparedness (CAMPP AViDD) támogatja az Országos Egészségügyi Intézettől (U19 AI171443).

„Ezek az izgalmas eredmények a gyógyszerfejlesztés új útját sugallják, amely gyógyszerkombinációkat igényel a hatékony járványügyi felkészültség érdekében” – mondja Arnab Chatterjee, PhD társszerző .

Az új tanulmány szerzői Lipton, Oh és Chatterjee mellett Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A. Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III és Thomas F Rogers of Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino és Rommie E. Amaro, az UCSD-től; és Cyrus Becker, az EuMentis Therapeutics, Inc.-től.

Ezt a munkát részben a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatásai támogatták (RF1 AG057409, R01 AG056259, R01 DA048882, R35 AG071734 és DP1 DA041722, R01 AG061845, R61 NS122098, RF1 NS123298, ), a California Institute for Regenerative Medicine (DISC2 COVID19-11811), a Fast Grants COVID-19-díjai és a Bill & Melinda Gates Alapítvány (OPP1107194, INV-004923).

*Lipton a memantin és rokon vegyületek neurodegeneratív és idegfejlődési rendellenességek kezelésére vonatkozó szabadalmak feltalálója. Emellett feltalálója az anyagösszetételre vonatkozó szabadalmaknak, és az aminoadamantán-nitrát-vegyületekre, például az NMT5-re vonatkozó szabadalmakat használja a COVID-19 és más vírusos betegségek kezelésében. Lipton egyben az EuMentis Therapeutics, Inc. tudományos alapítója is, amely e gyógyszerek jogait birtokolja.