Újdonság a terápiában: biológiai és biohasonló gyógyszerek

Az új típusú biológiai terápiás gyógyszerek bemutatása előtt röviden ismerjük meg a biotechnológia fogalmát, miért hasznos, milyen gyógyszerek előállítására alkalmas, milyen terápiás célokra használható. A biotechnológia szinte egyidős az emberiséggel (élesztővel keltett kenyértészta, erjesztett sör, sajt, ecet, bor) gyártási eljárást jelent, amelyben valamilyen élő szervezet (pl. gombák), vagy annak alkotórészei végzik a termék előállítását.

A modern biotechnológia gyártási folyamatai során genetikailag módosított élő szervezetek (állati, emberi sejtek) által állítunk elő terméket, így gyógyszereket is. Alapja a génsebészet, az ún. rekombináns DNS technika. Lényege, hogy egy vagy több gént egyik élő szervezetből áthelyezünk egy másik élő szervezetbe, vagy visszahelyezzük a géneket az eredeti élő szervezetbe - de eltérő kombinációban. Ma már a gyógyszerfejlesztések több mint 50%-a biotechnológiával készült gyógyszerekre irányul.

Miért hasznos?

A biotechnológiai szerek talán legfontosabb vonása, hogy a tünetek helyett a betegségek okát veszi célba. A betegségek biológiai alapjainak ismeretében készülnek, adott esetben valódi gyógyulást jelenthetnek a beteg számára, olyan terápiás eredményeket hoznak, melyek hagyományos kezelésekkel nem elérhetőek.

Miben jelent újdonságot?

- Célzott és személyre szabott terápiás és diagnosztikai megoldások;

- biztonságosabb gyógyszerek;

- korszerű terápiás és diagnosztikai megközelítések;

- nagyobb a klinikai hatékonyság.

Modern biológiai terápiás gyógyszerek

Számos terápiás területen elérhetőek: pl. vakcinák, véralvadási faktorok, interferonok (a fertőzésekkel szembeni védekező rendszer egyik kulcseleme), inzulin, növekedési hormon, vörösvértest-termelődést serkentő hormon (eritropoetin), fehérvérsejtképzést fokozó növekedési faktor, daganatellenes vagy autoimmun betegségekben használt monoklonális antitestek stb.

Milyen célra alkalmazható a biológiai terápia?

Két nagy csoportot különböztethetünk meg a kezelésben betöltött szerepük szerint:

1. Rövid ideig alkalmazott szerek: támogatják a betegség megszüntetésére törekvő kezeléseket. Pl. vörösvértest termelődését serkentő hormon (eritropoetin), fehérvérsejt képzését fokozó növekedési faktor. Általában kisebb molekulák, viszonylag egyszerűbb térbeli szerkezettel.

2. Hosszabb időn át alkalmazott gyógyszerek: adott betegség meggyógyítására, kezelésére. Pl. növekedési hormon, daganatellenes kezelésekben használt monoklonális antitestek. Általában nagyobb méretű, bonyolultabb térszerkezetű molekulák.

Kémiai és biotechnológiai gyógyszergyártás

A gyógyszerkutatás és fejlesztés fő vonala majdnem száz éven át főként a kémiai szintézisek útján előállított gyógyszerekre irányult. Újabb keletű a biotechnológia, amelyet (ahogyan láttuk) nemcsak a gyógyszeripar alkalmaz.

Miben különböznek a kémiai és biológiai gyógyszerek?

"Az eljárás maga a termék..."

A két csoport eltérő szerkezetén kívül a leglényegesebb különbség a gyártási folyamatban van: biológiai gyógyszer esetében 6 fő szakaszra bontható. Ezek közül főként a gazdasejtben végbemenő folyamatok, a fermentáció és a tisztítás szigorú ellenőrzés mellett történő, egyedi folyamatok. Az igazi "élő gyárat" az ismert, genetikailag módosított gazdasejttenyészetet jelenti. Ez a sejttenyészet megismételhetetlen, egyedi, a biológiai gyógyszer előállításának lelke. A kiinduló sejt leszármazottai "gyártják" a biológiai gyógyszert. A végtermék utánozhatatlan molekuláris elegy, a folyamat bármely szakaszában bekövetkezett változás az eredetitől eltérő tulajdonságú végterméket eredményez – éppen ezért itt "az eljárás maga a termék".

Mit jelent a biohasonló (bioszimiláris) kifejezés?

Ha egy gyógyszergyár kifejleszt egy új hatóanyagot, szabadalmi védettséget is vásárol, biztosítva, hogy a hatóanyagot a szabadalmi idő lejártáig csak ő forgalmazhassa (ezek az "eredeti" gyógyszerek). A szabadalmi idő lejárta után az adott hatóanyagot más gyárak is előállíthatják és forgalmazhatják gyógyszerként. Ezek az ún. követő (generikus) gyógyszerek kémiai előállítás esetén, illetve biotechnológia alkalmazásakor ún. biohasonló / bioszimiláris szerek.

Miben különbözik a a generikum és a bioszimiláris szer?

Kémiai szintézis esetén (generikum): szerkezetileg azonos, hatásossága és biztonságossága megegyező, tehát teljes biztonsággal felcserélhetőek egymással.

Biotechnológia esetén (bioszimiláris szer): a bonyolult gyártási folyamat miatt a teljes szerkezeti, hatásossági, gyógyszerbiztonsági azonosság az eredeti biológiai gyógyszer–biohasonló vonatkozásában nem létezik. A biohasonló készítmények tehát olyan gyógyszerek, amelyek egy már engedélyezett biológiai gyógyszer szabadalmi védettségének lejártát követően jelenhetnek meg, és amelyek nem pontosan azonosak, ugyanakkor nagy mértékben hasonlóak az eredeti gyógyszerhez.

Az előállításnál az a cél, hogy az eredeti gyógyszerhez minden tekintetben rendkívül hasonló készítményt hozzanak létre. Hangsúlyozzuk a hasonlóságot az azonosság helyett. Ezért a biohasonló-gyártóknak fokozottabban kell bizonyítani a hasonlóságot: összehasonlító vizsgálatok sokaságát kell elvégezni, mellyel bizonyíthatják, hogy az előállított termék megfelelő mértékig hasonló az eredetihez minőség, hatásosság és biztonságosság tekintetében.

Hogyan vizsgálható a biohasonlóság?

Egy biohasonló készítményt az Európai- (EMA), vagy Amerikai Gyógyszerügynökség (FDA, USA) akkor törzskönyvez, ha a gyártó előre meghatározott elvek mentén megfelelő jellegű és számú vizsgálattal igazolja a termék kellő hasonlóságát. Az ilyen vizsgálatok során azt kell igazolni, hogy a szer minél jobban hasonlít egy már létező másik gyógyszerre. Ez az alapelv a vizsgálatok során végig jellemző.

1. Analitikai vizsgálatok, összehasonlítás laboratóriumi körülmények között: meg kell találni lehetőleg minden szerkezeti és működésbeli különbséget.

Ha itt adódik néhány szerkezeti vagy egyéb eltérés, illetve ha nem zárható ki esetleges eltérések jelenléte, akkor

2. Klinikai vizsgálatok (hatás, biztonságosság): változik, módosul-e a szer klinikai hatásossága, és biztonságossága (mellékhatások). Fő szempont, hogy az eredeti és a biohasonló készítmény közötti különbségeket megtalálják. (A hagyományos klinikai vizsgálatoktól eltérően épülnek fel ezek a vizsgálatok).

Cél: bebizonyítani, hogy a biohasonló készítmény hatása, biztonságossága nagyon hasonló az eredeti gyógyszerhez. Így olyan "homogén" betegcsoportot kell kiválasztani, ahol az eredményeket nem befolyásolja a betegek közötti eltérés. Ez sokszor nehezen megoldható.

A biohasonló gyógyszer javallatai kiterjeszthetőek?

Az Európai Gyógyszerügynökség szabályai szerint lehetséges a biohasonló készítmény alkalmazása az eredeti készítmény olyan javallata esetén is, ahol a biohasonló készítmény hatását és biztonságosságát nem vizsgálták. Ez akkor egyszerű, ha az eltérő javallatnál a gyógyszer azonos hatásmechanizmussal hat. Megfelelő megalapozottság esetén lehetséges az eredmények "extrapolációja" akkor is, ha az egyes betegségekben a gyógyszer nem pontosan azonos, vagy nem tisztázott hatásmechanizmussal hat.

Lássunk egy példát!

Az infliximab monoklonális antitestet tartalmazó biológiai gyógyszer. Alkalmazási köre a reumatológia: reumatoid artritisz, pszoriázishoz társuló artritisz, spondylitis ankylopoietica, és a gyulladásos bélbetegségek: Crohn-betegség, kolitisz ulceróza, bőrgyógyászatban pedig a pszoriázis.

Ezen indikációk közül a biohasonló infliximab készítményt reumatológában vizsgálták (reumatoid artritisz, spondylitis ankylopoietica) vizsgálták meg. Az EMA ezután engedélyezte alkalmazását az eredeti gyógyszer minden indikációjában (gyermekek kezelésére is!).

Ez a klinikusokban megdöbbenést keltett, mivel a gyulladásos bélbetegségek kezelésekor a gyógyszer nem tökéletesen azonos hatásmechanizmus segítségével fejti ki a hatását, mint reumatológiai kórképek kezelésekor. Más országok hatóságai nem voltak ennyire megengedők: Kanadában például a biohasonló infliximab csak reumatológiai és bőrgyógyászati betegségekben alkalmazható, a gyulladásos bélbetegségekben történő alkalmazás engedélyezéséhez további klinikai vizsgálatokra lesz szükség.

Kiterjesztett javallat daganatos betegségeknél?

A javallat extrapolációjának kérdése onkológiában különösen érzékeny pont, mivel daganatellenes kezelések egy részében a beteg meggyógyítása a cél. Ilyenkor sem az orvos, sem a beteg nem szívesen vállalja azt a bizonytalanságot, amit egy biohasonló gyógyszer klinikai vizsgálati eredményekkel nem alátámasztott indikációban történő alkalmazása jelenthet...

Miért fontos az alkalmazási előírás ismerete?

Bármely gyógyszer alkalmazási előírása dokumentum, minden információt tartalmaznia kell, amelyre az orvosnak a gyógyszer biztonságos alkalmazásához szüksége lehet. Ha bármilyen kérdés felmerül egy gyógyszerrel kapcsolatban, ez az információk elsődleges forrása. A forgalomban lévő gyógyszerek alkalmazási előírása elérhető hazánkban az OGYÉI (Országos Gyógyszerészeti- és Élelmezésegészségügyi Intézet) és az EMA (European Medicines Agency) honlapján is, magyar nyelven.

Az említett generikumoknál az alkalmazási előírás pontosan ugyanaz, mint az eredeti készítményé, mivel a két gyógyszer hatóanyaga is azonos. Biohasonló szerek esetén az EMA-nál jelenleg az alkalmazási előírása szóról szóra megegyezik az eredetivel - noha a készítmények ahogy láttuk nem azonosak.

Az eltérések miatt más országok egészségügyi hatóságai (pl. Kanada, ) olyan alkalmazási előírásokat tartanak elfogadhatónak, amelyek tartalmazzák az eredeti gyógyszerről szóló információkat, és a biohasonló készítmény saját adatait. Egy gyógyszer felhasználásakor az orvos számára fontos, hogy az adott készítmény biohasonló gyógyszer, mely indikációkban vizsgálták meg hatásosságát és biztonságosságát, és mely indikációt nyert el az indikáció kiterjesztése révén.

Fontos ismeret, hogy milyen vizsgálatok során, milyen eredménnyel hasonlították össze a biohasonló készítményt az eredeti gyógyszerrel. Sajnos jelenleg ezen információk nem szerepelnek a biohasonló gyógyszer alkalmazási előírásában, így a kezelőorvosnak más forrásból kell beszereznie ezeket.

Gyógyszerbiztonságosság, mellékhatások

Minden gyógyszer esetében különösen fontos a betegek biztonsága, ezért a klinikai gyakorlat során tapasztalt minden mellékhatást azonnal jelenteni kell. Ez új gyógyszereknél, különösen a biológiai gyógyszereknél kiemelkedően fontos.

A biohasonló készítmények esetében szorosabb megfigyelés szükséges: a készítmény klinikai vizsgálatai általában rövidebbek, kevesebb betegen történnek, mint az eredeti gyógyszer esetében, és általában nem is minden indikációban. A vizsgálatok rövidsége miatt nem derül fény a készítmény minden tulajdonságára, pl. hosszú távon kialakuló, vagy ritka mellékhatások, a gyógyszer viselkedése korábban nem vizsgált indikációkban stb. Ezek csak a készítmény forgalomba kerülése után, a klinikai gyakorlatban válnak ismertté. Éppen ezért, ha egy beteg kezelése biohasonló készítménnyel történik, a mellékhatás-jelentés kiemelkedő fontosságú.

Hazánkban a mellékhatás-jelentés meglehetősen szórványos. Szükséges lenne – már a biológiai gyógyszerek, és a biohasonlók alkalmazása miatt is - olyan programok indítására, amelyek aktívan gyűjtik e gyógyszerek hosszú távú hatásait és mellékhatásait.